Anna (Amy Adams) viaja a Dublin, Irlanda, para pedir o namorado Jeremy (Adam Scott) em casamento. Segundo a tradição local, o homem não pode recusar um pedido feito no dia 29 de fevereiro. Após contratempos na viagem, Anna vê-se obrigada a pegar carona com o charmoso e grosseiro Declan (Matthew Goode), dono de uma hospedaria. Logo, o que deveria ser uma simples travessia ganha rumos inesperados.

Larry Daley, o ex-guarda noturno do Museu de História Natural, agora é um sucesso empresarial. Mas, logo depois de ficar sabendo que seus amigos do museu foram enviados para o Museu Smithsonian, Larry recebe um telefonema desesperado de Jedediah, avisando que quatro dos maiores vilões da história voltaram à vida e planejam tomar o Smithsonian, e depois o mundo. Larry se junta a velhos e novos amigos para deter os planos diabólicos.

Um agente do FBI decide colocar o vigarista Frank Abagnale Jr. atrás das grades. Contudo, além de escapar constantemente, Frank se diverte com a perseguição.