Em San Francisco, Jill Valentine está lidando com um surto de zumbis e um novo T-Virus, Leon Kennedy está no encalço de um cientista DARPA sequestrado e Claire Redfield está investigando um peixe monstruoso que está matando baleias na baía. Acompanhados por Chris Redfield e Rebecca Chambers, eles descobrem que as pistas de seus casos separados convergem para o mesmo local, a Ilha de Alcatraz, onde um novo mal se estabeleceu e aguarda sua chegada.

Chris Redfield, da BSAA, pede ajuda ao agente do governo Leon S. Kennedy e à professora Rebecca Chambers, do Instituto de Biotecnologia Alexander, para impedir que um mercador da morte vingativo espalhe um vírus mortal em Nova York.

Leon S. Kennedy, agente especial dos EUA, entra escondido em um pequeno país do leste da Europa para confirmar boatos de que Armas Bio Orgânicas (B.O.W) estão sendo usadas em guerras. Logo após sua infiltração, o governo norte-americano pede que ele se retire imediatamente. Mas Leon, determinado a descobrir a verdade, ignora a ordem e entra no campo de batalha para acabar com a série de tragédias causadas por essas armas.