Após ser mordido por um animal, Scott vira lobisomem e é o cara adorado por todas na escola. Só que ele também ganha novos problemas.

Auxiliado pelo Dr. Baxter Stockman, o Clã do Pé planeja libertar o vilão Destruidor. Após o plano de resgate ser descoberto por April O'Neal, as tartarugas ninja entram em ação para impedi-lo - só que fracassam graças à iniciativa de Krang, um ser alienígena que planeja invadir a Terra. Para enfrentá-los, as tartarugas contam com a ajuda de um novo combatente: Casey Jones, um policial que estava no camburão que conduzia o Destruidor quando conseguiu escapar.

Afetados por uma substância radioativa, um grupo de tartarugas cresce anormalmente, ganha força e conhecimento. Vivendo nos esgotos de Manhattan, quatro jovens tartarugas, treinadas na arte de kung-fu, Leonardo, Rafael, Michelangelo e Donatello, junto com seu sensei, Mestre Splinter, tem que enfrentar o mal que habita cidade.