Cinquenta e quatro anos após escapar da "Nostromo", a tenente Ripley é encontrada a flutuar, perdida no espaço, ainda adormecida. De volta ao nosso planeta, ela conta tudo o que lhe aconteceu, mas ninguém acredita realmente nela, ou lhe parece dar crédito, até que uma colónia de humanos, entretanto criada no planeta onde ela encontrou o primeiro Alienígena, deixa de emitir comunicações subitamente. Ela então é convocada para auxiliar uma expedição militar ao local, sendo a única aparentemente consciente de que o pesadelo está longe do fim.

Em Nova York, Peter Venkman, Ray Stantz e Egon Spengler são três cientistas do departamento de psicologia da Universidade de Columbia que se dedicam ao estudo de casos paranormais. Quando a subvenção termina, eles são despedidos e Venkman sugere que abram um negócio próprio, a exterminadora de fantasmas Ghostbusters. Inicialmente eles só têm despesas e nenhum cliente, mas eis que surge Dana Barrett, uma violoncelista que teve uma experiência assustadora em seu apartamento.

Quando a tripulação da sonda espacial Nostromo responde a um pedido de socorro vindo de um planeta inóspito, eles descobrem uma forma de vida mortal que se reproduz dentro de humanos. Agora, a tripulação deve lutar para permanecer viva e impedir que a criatura chegue até a Terra.